来源：科技期刊 中国科学院杭州高等研究院研究员张晓恒正在准备实验试剂。报道团队供图◎蒋云 记者 薛雅文 通讯员 近日，中国科学院杭州高等研究院张晓恒研究员及其合作企业团队在《Nature》杂志上发表文章，介绍了芳香胺转化的最新研究成果。研究人员采用了一种名为“直接脱氨”的新策略，使用廉价的试剂，用各种具有不同功能的关键化学键取代芳香胺的稳定碳氮键。这有望避免传统工艺潜在的爆炸和重金属污染风险。这代表了自 1884 年以来使用芳香胺的工艺的新进步，也有望解决成本问题的抗癌药物。文章从投稿到Nature到正式发表仅用了不到50天的时间，得到了审稿人的高度评价。制药巨头辉瑞公司研发高级总监斯科特·巴格利在公众评论中称这部电影是“真正的杰作”。避免高风险的重氮盐中间体从微观角度来看，许多化合物似乎是由无数“小构件”组成的。芳香胺代表“积木”，广泛应用于抗癌药物合成等领域。然而，剪接过程需要去除芳香胺中原有的氨基，并将其转化为可以与各种功能成分连接的“功能构件”。在工业中，140 年前发明的一种从芳香胺中去除氨基的传统工艺已经使用了一个多世纪。芳香胺首先转化为重氮盐中间体，然后氨基被用铜盐促进除去，引入新的官能团，然后进行转化。传统工艺的主要问题是重氮盐不稳定并存在爆炸风险。此外，传统工艺还面临铜耗高、污染物处理成本高等问题，与当前“双碳”目标的生态理念不相适应。另一方面，在抗癌药物生产领域，许多芳香胺类抗癌药物中间体合成路线复杂，设备、原材料及相应的污染处理成本较高。从而影响药品价格。为实现这一目标，寻找安全、简单、环保的芳香胺转化路线是世界各国科学家不断努力的方向。经过三年的潜心研究，张夏珩团队巧妙地提出了“直接“脱氨”策略，精确裂解取代碳氮键，无需将芳香胺转化为重氮盐。微量副产物是合成的关键。记者了解到，该团队主要关注生物医药前沿领域，如绿色药物合成方法、工艺开发、活性分子的精准修饰等。在这项研究中，团队和合作伙伴针对高效安全转化芳香胺化合物的优化策略进行了数百次初步实验，但最初没有取得任何进展。直到2022年底，研究团队和公司才发现实验系统中存在N-硝基胺，但当时含量太少，被认为是实验的副产品。张夏恒说，在与学生一起分析和回顾各种实验时，他意识到该装置检测到了目标产物的痕迹。对实验副产物进行了分析，以获得有关所需产物形成机制的更多线索。 。研究小组随后分阶段剥茧，最终发现了N-硝胺的作用。它不仅仅是一种副产物，而且是一种重要的活性中间体，可以有效介导所需产物的合成。基于此，团队经过一年多的验证和优化，开发了一种利用N-硝基胺直接脱氨基芳香胺的新方法。他们在实验室中使用常见且廉价的试剂，在温和条件下，使用芳香胺通过硝酸原位形成 N-硝胺中间体。然后，通过脱除一氧化二氮，使芳香胺的稳定碳氮键断裂，并原位引入各种官能团，如羟基、卤素、氰基、烷基和芳基。整个过程不需要危险中间产品的制备，也不需要人员的参与。海军金属。反应条件温和，操作简单。为了进一步提高操作便利性，团队还开发了单容器脱氨交叉耦合策略。相应的偶联通过将偶联剂直接添加到脱氨中间体中，可以在同一个简单的反应体系中完成多个交叉偶联反应。 “这个结果早在一百多年前就可能被发现了。”张孝恒坦言。科学家早在1893年就已经报道过N-硝基胺，但尚未对其进行详细研究。这项研究将新工艺适应多种医药原料，有望改变当前制药行业的制药方向。在这项研究中，团队选择了多家制药公司最广泛使用的含氮中间体，进行合成实验，并对它们的氨基进行改造。结果表明，该新策略是适用的几乎所有类型的药用杂芳胺和苯胺衍生物，具有不同的性质和电结构，并且不受氨基位置的限制。同时，团队正与多家制药公司合作，准备将新技术应用于相关医药中间体的合成。所谓医药中间体，是指从“基础化工原料”到“最终医药成品”的重要中间产品。 《2025年中国定制医药中间体市场份额及行业竞争态势分析报告》显示，许多现代创新药物，特别是特定抗癌药物、抗病毒药物和生物制剂的小分子前体，依赖于含有多个立体异构中心的中间体，这对合成过程中的选择性控制提出了极高的要求。新技术有望降低c的生产成本据联营公司计算，某些医药中间体产量提高了40%至50%，从而可以实现大规模生产。利用这一新策略，团队成功实现了特定药物中间体的公斤级连续合成。这意味着相关技术已完成中试。张晓恒说：“药厂的普通工人看到我们的配方就可以篡改。”张夏珩指出，团队仅完成了初步的理论研究和实验室规模的验证。该策略的适用性和扩增反应的安全性测试需要更多行业专家进一步研究和推广。长期积累和验证的时间线可以跨越数年甚至数十年。
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